類器官和器官芯片發(fā)展歷史
01 類器官發(fā)展歷史
圖5 類器官發(fā)展歷史
數(shù)據(jù)來源《Am J Physiol Cell Physiol》
1907年美國貝克羅萊那大學(xué)教授威爾遜 (H. V. Wilson)發(fā)現(xiàn)通過機(jī)械分離的海綿(sponge)細(xì)胞可以重新聚集并自組織成為新的具有正常功能的海綿有機(jī)體。他的研究證明了成年的有機(jī)體在無需外界幫助、無需從特定的解剖學(xué)階段開始，也具有完整的信息并可以成功發(fā)育成新的有機(jī)體。
對類器官而言，另外一個十分關(guān)鍵的契機(jī)是干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展。1987年，A. J. Friedenstein發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal Stem Cell, MSCs)。1998年，美國生物學(xué)家James Thomson首次分離得到人胚胎干細(xì)胞。2007年，山中伸彌教授成功制造出人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced Pluripotent Stem Cells, iPSC)。如今，絕大多數(shù)類型的非腫瘤來源的人源類器官均可由MSCs或iPSC發(fā)育而來，干細(xì)胞研究的飛速進(jìn)展為類器官研究帶來了新的活力。
2009年，荷蘭科學(xué)家Hans Clevers團(tuán)隊(duì)成功將Lgr5+腸道干細(xì)胞在體外培養(yǎng)成具有隱窩狀和絨毛狀上皮區(qū)域的三維結(jié)構(gòu)，自此，類器官技術(shù)在人類科學(xué)研究發(fā)展史中拉開了帷幕，迅速成為新的研究熱點(diǎn)。目前已成功培養(yǎng)出大量具有部分關(guān)鍵生理結(jié)構(gòu)和功能的類組織器官，如皮膚、視網(wǎng)膜、卵巢、肺、肝臟、前列腺、胰腺、乳腺、結(jié)腸、腎臟、心臟等類器官。
02 器官芯片發(fā)展歷史
2000年代前期，康奈爾大學(xué)的Michael L. Shuler等人首次提出了用人體不同器官來源的細(xì)胞在芯片上構(gòu)建人體組織，模擬人體環(huán)境。2010年，哈佛大學(xué)研究人員構(gòu)建肺器官芯片的研究在《Science》上發(fā)表，這成為器官芯片領(lǐng)域標(biāo)志性研究工作，引發(fā)各界的高度關(guān)注。
2011年，美國政府率先陸續(xù)設(shè)立一些列項(xiàng)目加速相關(guān)研究及推動產(chǎn)業(yè)化。一批核心高校參與了項(xiàng)目主要工作并產(chǎn)出大量研究成果，比如哈佛大學(xué)的肺芯片，威斯康星的腦芯片，哥倫比亞大學(xué)的皮膚芯片等。國內(nèi)器官芯片的研究起步時間于美國相當(dāng)，但是技術(shù)積累較慢，行業(yè)發(fā)展相對落后，但是目前我國研究人員在肝臟芯片、心臟芯片、腫瘤芯片等方面也開展了各具特色的研究。
圖6 國內(nèi)器官芯片里程碑
類器官和器官芯片的應(yīng)用
類器官和器官芯片目前的主要應(yīng)用場景包括疾病建模、毒性測試、高通量藥物篩選、藥物評價、藥物適應(yīng)癥拓展、精準(zhǔn)醫(yī)療、再生及航天醫(yī)學(xué)等。
圖7 類器官和器官芯片主要應(yīng)用場景
數(shù)據(jù)來源：蛋殼研究院制圖
類器官模型最顯著的優(yōu)勢是人源性、近生理性，這不僅為遺傳性疾病及傳染性疾病的致病機(jī)制提供有利的研究工具法，還可以為許多難以利用傳統(tǒng)方法建?；蜷_展大規(guī)模臨床試驗(yàn)的罕見病領(lǐng)域提供足夠的研究資源。類器官藥敏檢測結(jié)合二代測序技術(shù)未來也將推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，助力腫瘤個體化治療。對于再生醫(yī)學(xué)，隨著類器官的發(fā)展未來對器官的替代策略提供可再生資源。
類器官結(jié)合器官芯片可用于構(gòu)建更復(fù)雜的體外模型用于疾病研究，如血腦屏障，涉及神經(jīng)毒性測試或人腦疾病建模等場景需要利用器官芯片。
另外，類器官和器官芯片為藥物、化學(xué)品、毒素以及化妝品等領(lǐng)域的毒性測試提供了一種具有廣泛應(yīng)用價值的近生理體外模型。
類器官和器官芯片行業(yè)挑戰(zhàn)與機(jī)遇
l 構(gòu)建功能性血管網(wǎng)絡(luò)，建立多細(xì)胞的類器官及多器官互作類器官系統(tǒng)
盡管類器官和器官芯片研究已經(jīng)取得顯著進(jìn)展，但是目前構(gòu)建的類器官只能部分再現(xiàn)器官的功能和特征，建立仿真度高、更加規(guī)范、更符合人體生理的體外模型仍是需要深入研究的方向，類器官芯片的出現(xiàn)及構(gòu)建類器官與免疫細(xì)胞等共培養(yǎng)為構(gòu)建多器官互作體系提供了新的解決方案。
l 行業(yè)需要進(jìn)一步提升自動化、標(biāo)準(zhǔn)化程度以及提升產(chǎn)品通量
發(fā)展自動化、高通量的類器官培養(yǎng)設(shè)備，推動類器官培養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)化、提升產(chǎn)品重現(xiàn)性和一致性、提升通量并降低成本，以及打造自動化的器官芯片操作設(shè)備降低下游客戶使用器官芯片的復(fù)雜程度，實(shí)現(xiàn)通用培養(yǎng)基的穩(wěn)定培養(yǎng)，研發(fā)性價比高的試劑耗材及相關(guān)配套儀器以便于推廣應(yīng)用，加快類器官和器官芯片的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
l 與其他技術(shù)如AI、基因編輯等的結(jié)合
近年來，科研人員將類器官和基因編輯技術(shù)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)研究大一基因突變對細(xì)胞的影響，從而建立表型和基因型的相關(guān)性。
類器官和器官芯片結(jié)合AI的自動化、高通量儀器設(shè)備，在進(jìn)行樣本質(zhì)控及培養(yǎng)、使用過程的標(biāo)準(zhǔn)化方面可以進(jìn)一步優(yōu)化工作流程，提高工作效率。
通過AI進(jìn)行高內(nèi)涵圖像數(shù)據(jù)的分析，對類器官的生長過程、藥理作用進(jìn)行觀察，分析類器官在形態(tài)和細(xì)胞數(shù)量方面的細(xì)微變化，用于樣本的質(zhì)控、正常與腫瘤類器官的區(qū)分，分析類器官在用藥后的變化，與現(xiàn)有的藥篩方法進(jìn)行相互驗(yàn)證和有效補(bǔ)充；根據(jù)器官體系的情況隨時進(jìn)行模型的精準(zhǔn)控制以及構(gòu)建策略的調(diào)整以滿足FDA對于復(fù)雜體外模型構(gòu)建的相關(guān)嚴(yán)格要求，模型本身的科學(xué)性評價；基于類器官/器官芯片模型進(jìn)行高通量試驗(yàn)進(jìn)行大數(shù)據(jù)的收集，結(jié)合多組學(xué)的臨床數(shù)據(jù)，使用AI、基因編輯等新技術(shù)進(jìn)行疾病機(jī)理等方面的基礎(chǔ)研究，為新藥開發(fā)及個性化治療提供輔助決策依據(jù)等等。
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